Receptores de Cannabinoides
El principal responsable de las propiedades psicoactivas del Cannabis es el THC que fue aislado por Gaoni y Mechoulam en el año 1964. Hubo que esperar más de dos décadas hasta que se descubriera que los principios activos de la marihuana ejercen sus efectos psicotrópicos a través de la activación de una serie de receptores de membrana presentes en las células nerviosas. El primer receptor específico del THC, denominado receptor de cannabinoides tipo 1 o CB1, fue identificado y posteriormente clonado tras el cribado de afinidad por THC de varios receptores huérfanos unidos a proteínas G que habían sido caracterizados previamente (Mechoulam, 2016). El segundo receptor cannabinoide, denominado CB2, identificado por la técnica de clonación por homología, resultó ser bastante diferente de CB1 tanto en la secuencia de aminoácidos como en su distribución en tejidos de mamífero. Ambos receptores poseen siete dominios transmembrana, un dominio amino-terminal extracelular y un dominio carboxilo-terminal intracelular. El receptor CB1 contiene aminoácidos organizados en una secuencia altamente conservada entre distintas especies.
Aproximaciones Farmacológicas
Los receptores de cannabinoides CB1 y CB2 están acoplados a proteínas G principalmente de tipo inhibidor Gi/o, a través de cuyas subunidades α inhiben la adenilato ciclasa, lo que da lugar a un descenso de los niveles de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) intracelular. Los cannabinoides también estimulan la ruta de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) involucrada en la regulación de fenómenos proliferativos y de diferenciación (Iannotti y cols., 2016). Los acontecimientos intracelulares típicos mediados por las proteínas Gi/o unidas a la activación del receptor CB1 causan la inhibición de la mayoría de los canales de calcio dependientes de voltaje, entre ellos los tipos P/Q, N y L, así como el aumento de la conductancia al potasio. Ambos fenómenos contribuyen a la reducción de la excitabilidad neuronal y la supresión de la liberación de neurotransmisor. La activación del receptor CB1 inhibe por tanto la liberación de GABA o glutamato e inhibe también la liberación de neuropéptidos por las terminales nerviosas (Katona y Freund, 2012). Existen evidencias de la capacidad de algunos agonistas de CB1 de estimular directamente en algunos tipos celulares la hidrólisis de fosfatidilinositol, entre otras.
Por otra parte, el receptor CB1 recientemente identificado en mitocondrias señaliza a través de la activación de las proteínas Gαi causando la inhibición de la adenilato ciclasa soluble, con la consecuente inhibición de la proteína quinasa A (PKA) y fosforilación dependiente de subunidades específicas CANNABINOIDES Y SISTEMA ENDOCANNABINOIDE 17 del sistema de transporte mitocondrial de electrones, lo que conlleva a un descenso de la respiración celular (Hebert- Chatelain y cols., 2016; Mendizabal-Zubiaga y cols, 2016). Estos receptores CB1 mitocondriales regulan los procesos de memoria a través de la modulación del metabolismo energético mitocondrial estableciendo una conexión directa entre la actividad mitocondrial y la formación de memoria (Hebert- Chatelain y cols., 2016). Otros efectos de la señalización intracelular descritos para los receptores CB1 y CB2 son la liberación de óxido nítrico y la activación de guanosina monofosfato cíclico (GMPc), así como el aumento de la liberación de ceramida por CB2 (Pertwee 2015).
El receptor CB2 presenta una homología global del 44% (68% en las regiones transmembrana) con el receptor CB1. Existen otros receptores de cannabinoides, por ejemplo, el receptor huérfano GPR55 acoplado a proteínas G está presente en diversos tejidos y órganos humanos.
Bibliografía
Efectos terapéuticos de los cannabinoides
Coordinador
José Antonio Ramos Atance
INSTITUTO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIÓN NEUROQUÍMICA
